El 3 de mayo de 2012 se confirmó como entrenador de Atlético Nacional, con el cual quedó campeón de la Superliga de Colombia sobre el Junior de Barranquilla. El 7 de noviembre de 2012, consiguió que lográramos por primera vez en la historia la Copa Colombia, obteniendo así el derecho a disputar la Copa Sudamericana del año 2013. Al siguiente semestre, nos llevó a una nueva final de la Categoría Primera A, donde nuevamente logró ganar dicho título ante Santa Fe de Bogotá por 2 goles a 0. De esta manera consiguió ganar justamente tres títulos en tan solo un año gracias a su gran trabajo.
Durante la Copa Sudamericana 2013, Osorio consiguió que Atlético Nacional alcanzara los cuartos de final, donde fue derrotado por el São Paulo de Brasil (3-2). Sin embargo, días después, disputó nuevamente la Copa Colombia, derrotando a Millonarios y ganando nuevamente un título con nosotros. Para finalizar ese mismo año, Osorio logró el título del segundo semestre de la Primera A, donde derrotó al Deportivo Cali 2 goles por 0, siendo el segundo entrenador del Atlético Nacional que lleva al equipo a dos títulos de liga consecutivos.
Durante la Copa Libertadores 2014, Atlético Nacional quedó ubicado en el «grupo de la muerte» con Newell’s Old Boys, Nacional de Montevideo y Grêmio de Porto Alegre. El equipo comenzó bien el grupo con un triunfo ante Newell’s (1-0) pero fue desmejorando después de un empate en casa ante Nacional (U) y dos derrotas ante Grêmio (3-0 en Porto Alegre y 0-2 en Antioquia). En la última fecha, el equipo de Osorio dio el golpe en Argentina y venció a Newell’s en su cancha por 1-3. De esta forma, Atlético Nacional eliminó a los argentinos y se convirtió en el único equipo colombiano que avanzó la fase de grupos en esa edición de la Copa Libertadores. En octavos de final, Atlético Nacional se enfrentó al Atlético Mineiro de Brasil, equipo al cual derrotó con un resultado global de 2-1. El equipo de Osorio fue eliminado en cuartos de final por Defensor Sporting de Uruguay, por marcador global de 3-0.
En junio de 2014, Osorio obtuvo de nuevo el título de liga frente al Junior de Barranquilla en tanda de penales, tras empatar 2-2 en el marcador global; consiguiendo así su sexto título con Atlético Nacional.
En la Copa Sudamericana 2014, Osorio consiguió llegar a la final junto a River Plate de Argentina, quien lo venció (2-0) en El Monumental luego de haber empatado (1-1) en Medellín, consiguiendo de esta forma el subcampeonato.
